A longa jornada até às vacinas mais rápidas da história

A história da produção das centenas de vacinas candidatas à imunização das populações contra a Covid-19, revela mais sobre o financiamento da investigação científica e o desconhecimento das populações sobre o processo de produção científica e desenvolvimento de vacinas.

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Cerca de 1 ano depois das primeiras notícias da deteção em humanos do vírus SARS-CoV-2 e 9 meses depois do início da pandemia por este provocada, e da doença mais tarde definida como Covid-19 ter obrigado todo o mundo a uma reação sem precedentes no último século, as primeiras vacinas começaram a ser administradas um pouco por todo o mundo. A parceria entre a farmacêutica Pfizer e a empresa de bioquímica BioNTech deu origem à primeira vacina aprovada, quer nos Estados Unidos da América quer na União Europeia, a Comirnaty; a esta aprovação espera-se que se possa seguir a da ARNm-1273, da empresa norte-americana Moderna mas, no entretanto, muito existe por reportar. O processo de investigação, desenvolvimento e distribuição da vacina revela uma longa história de produção de conhecimento científico e ilumina partes do complexo sistema das sociedades contemporâneas difícil de observar de uma forma tão concreta.

O aparente rápido desenvolvimento induziu esperança – contrariando a percepção geral que se costuma apelidar de Lei de Eroom, de que o desenvolvimento de terapêuticas está mais lento – mas uma leitura dos diferentes capítulos da história do seu desenvolvimento oferece uma ilustração muito mais interessante sobre o processo científico e o seu carácter lento, iterativo e cumulativo, e não só. A história da produção de uma vacina, ou, de modo mais rigoroso, as histórias de produção de dezenas de vacinas candidatas à imunização das populações contra a Covid-19, revela também particularidades sobre as prioridades políticas de instituições mundiais, o financiamento da investigação científica, e o desconhecimento das populações sobre o processo de produção científica e desenvolvimento de vacinas.

Se as notícias sobre uma vacina começaram a aparecer de um dia para o outro, reduzindo a história a um soundbite fugaz, a verdade é que a história do desenvolvimento das vacinas agora aprovadas iniciou-se há muito tempo atrás. E nem todos os passos que permitiram alcançar o consenso científico que deu lugar a planos de vacinação em massa aprovados e em curso foram aceites de forma linear. O carácter iterativo do processo científico, que sujeita ideias e teorias a sucessivas experiências, avaliações e revisões, impede-o de seguir um percurso inteiramente previsível e estanque, e a maior prova disso é a diversidade de tipologias de vacinas num estádio de desenvolvimento assinalável com o mesmo objectivo. Segundo a revista Nature, em Setembro eram 321 os projectos em curso, 201 em fase exploratória, 87 em testes pré-clínicos, e 33 em testes clínicos, e entre estes, pelo menos 9 eram as tecnologias das vacinas em teste.

São tantos os intervenientes no processo de criação de conhecimento científico que colaboraram para a consolidação teórica e prática da possibilidade de, em menos de 1 ano, gerar uma vacina para um vírus como o SARS-CoV-2, que é difícil estabelecer o ponto em que tudo começou. Contudo, olhando para o projecto aprovado, Pfizer/BioNTech, e para o projecto na recta final de aprovação, da Moderna, e à importância do trabalho da bioquímica húngara Kalatin Karikó neste desenrolar, podemos apontar 1976 como o princípio desta história. Foi nesse ano que Karikó contactou pela primeira vez, num colóquio, com o tema das terapias genéricas, onde se pode incluir a de ARNm que viria a moldar o seu corpo de investigação ao longo dos últimos 40 anos e a contribuir definitivamente para a criação destas duas vacinas, assentes nesta técnica inédita. Karikó desenvolveu os primeiros trabalhos de pesquisa neste campo ainda no Departamento de Investigação em Biologia em Szeged até 1985, de onde partiu para os EUA nesse mesmo ano.

A anatomia de um artigo cientifico

Anos mais tarde, na Universidade da Pensilvânia, desenvolveu o conceito de modificação de ARN, que viria a ser basilar nos projectos da BioNTech bem como da Moderna. De resto, segundo Robert Langer, o fundador da segunda, o próprio nome da empresa de biotecnologia fundada em 2010 deriva da expressão deste conceito, Mod (de modified) + RNA (inglês para ARN).

A consolidação da ideia exploratória de Karikó de que poderia modificar ARN para induzir no corpo a produção de determinados anti-corpos foi um processo que durou anos e marcou a sua carreira nem sempre pela positiva. A persistência da investigadora na temática com poucos adeptos – e portanto pouco financiamento – terá valido a sua despromoção dentro da Universidade da Pensilvânia (UPenn), universidade onde por volta de 1997 se cruzara com Drew Weissman.

Um dos principais desafios da investigação seria perceber como introduzir esse ARN no corpo sem gerar uma reação imunitária que o destruísse antes de cumprir a sua função, e foi no início dos anos 2000 que esse obstáculo foi ultrapassado com recurso a conclusões de outro projecto de investigação científica. Karikó e Weissman perceberam qual dos nucleosídeos gerou a reação imunitária do corpo; a partir de 2005 a mesma dupla desenvolveu e publicou mais trabalho de investigação procurando como modificar e qual a fórmula de ARN modificada que pudesse ser administrada em segurança. O segredo estaria na substituição da Uridina por um nucleosídeo sintético. A nova molécula de ARN fora sintetizada, e administrada em ratos de laboratório que, surpreendentemente, não apresentaram qualquer reação. Foi nesse momento que perceberam como a tecnologia desenvolvida teria potencial, como contam à Wired, e, poucos dias depois começaram a tentar edificá-lo. A dupla publicou uma série de artigos, requereu uma patente e criou uma empresa, mas segundo contam não terão sentido de imediato o reconhecimento do que haviam criado.

Contudo, o trabalho dos investigadores não passou despercebido, como conta a Stat News. Nem a Derrick Rossi, à data pós-doutorando na Universidade de Stanford em Biologia de células estaminais, que mais tarde em conjunto com Timothy Springer, professor na Harvard Medical School e empreendedor na área da biotecnologia e Rober Langer, reconhecido engenheiro biomédico do MIT, fundaram a Moderna; nem a Ugur Sahin e Özlem Türeci, o casal de imigrantes turcos a viver na Alemanha que fundou a BioNTech.

As vacinas desenvolvidas recorrendo ao ARNm foram as mais rápidas a chegar à fase final dos testes, sendo seguidas razoavelmente de perto pela proposta da Oxford/AstraZeneca aprovada pelo regulador britânico num dos últimos dias do ano. Mas afinal quais são as grandes diferenças?

Derrick Rossi terá, por volta de 2007, começado trabalho assente nas descobertas da dupla da UPenn, na altura enquanto professor assistente na Harvard Medical School. Rossi terá tido interesse no ARN mensageiro modificado não para a criação de vacinas, especificamente, mas em continuidade com o seu trabalho no campo das células estaminais – acreditava que o ARNm poderia induzir a criação de células estaminais embrionárias. Terá sido quando partilhou os progressos desse seu trabalho com Thomas Springer e Robert Langer que o segundo, reconhecido na área, lhe terá revelado o potencial terapêutico da tecnologia em que estava a trabalhar. A relação entre os sócios da empresa ficou marcada por essa divergência de percepção do potencial. Anos mais tarde, Derrick acabaria por sair da empresa, uma saída que ficaria marcada por trocas de acusações de que o Rossi deveria o seu sucesso a Langer que, segundo consta, terá sido quem mais acreditou no potencial de negócio dos desenvolvimentos, uma contenda que acabou por se sanar.

Já a BioNTech tem uma história diferente. Fundada por Ugur Sahin e Özlem Türeci, a empresa que agora desenvolveu, em parceria com a gigante Pfizer, a vacina Comirnaty, é resultado de um spin-off de outra empresa destes dois cientistas, com o apoio de investidores de alto relevo. A BioNTech apresenta-se como uma empresa de imunoterapia, e concentra no ARNm uma aposta muito forte. Tão forte que motivou em 2013 a contratação de Karikó para o lugar de vice-presidente da empresa de modo a poder supervisionar o trabalho com esta biotecnologia.

O percurso das empresas é assim paradigmático das várias formas de estar na ciência, num mundo em que a investigação financiada por fundos públicos, como a desenvolvida na Universidade da Pensilvânia, serve de base à criação de empresas que procuram explorar o potencial revelado num mercado extremamente competitivo e dependente de investidores. Exemplo disso é que sem um trabalho de relevo publicado ou qualquer solução desenvolvida para o mercado, sob a liderança de Stéphane Bancel, entre 2012 e 2017, a Moderna conseguiu mais de mil milhões de dólares de investimento, a que se juntaram mais 2 mil milhões antes do anúncio da cotação pública da empresa – este registo tornou-a numa das empresas de biotecnologia com uma melhor performance no mercado mesmo que sem produtos de relevo no mercado. Já a BioNTech fez o seu percurso de forma discreta, ao ponto de, segundo conta a imprensa norte-americana, os superiores de Karikó lhe terem dito que a empresa para onde ia nem sequer tinha site. Tal como a Moderna, a BioNTech não tem qualquer produto no mercado, apenas 13 em fase de testes. A diferença entre as empresas mede-se, por ora, sobretudo na sua valorização. A alemã está avaliada em cerca de 3,4 mil milhões de dólares, menos de metade da congénere norte-americana. O potencial da tecnologia com que trabalham é explicativo desta diferença.

A biotecnologia por trás das vacinas

As vacinas desenvolvidas recorrendo ao ARNm foram as mais rápidas a chegar à fase final dos testes, sendo seguidas razoavelmente de perto pela proposta da Oxford/AstraZeneca aprovada pelo regulador britânico num dos últimos dias do ano. Mas afinal quais são as grandes diferenças? Olhemos então para as três principais tecnologias aplicadas nas vacinas candidatas: o ARN mensageiro (ARNm) modificado, o vírus inactivado e o vector viral, mas antes, recapitulemos o intuito básico de uma vacina. Por de trás da lógica da vacina está a ideia, simplisticamente explicada, de expôr o corpo a determinado elemento patogénico para que ele desenvolva formas de o combater – assim, quase todas as vacinas funcionam seguindo a lógica de expôr o corpo a determinadas moléculas que induzam uma resposta imunitária numa carga determinada que não represente riscos para a saúde: fundamentalmente o que muda nestes três tecnologias é a forma como essa exposição é induzida.

Foi a diferença na tecnologia de produção e desenvolvimento da vacina que acabou por determinar as condições do surgimento da mesma. A chegada célere de vacinas com a tecnologia do ARNm aos estágios de ensaios clínicos e, por último, à inoculação das populações, é exemplo disso.

Comecemos pelo método mais convencional, o vírus inactivado ou enfraquecido. Existem várias fórmulas de enfraquecer o vírus sobre as quais não entraremos em detalhe e que fazem variar a categorização da vacina. Em traços largos, estas vacinas recorrem ao próprio vírus, bactéria ou pequenas partículas patogénicas, que são cultivadas e enfraquecidas, ou mesmo inactivadas, em laboratório, que posteriormente são administradas no paciente. O contacto do corpo com o elemento patogénico – causador da doença – em estado enfraquecido gera uma resposta imunitária do corpo, que assim reconhece o agente externo e se prepara para responder eficazmente em infecções futuras. No caso das vacinas contra a Covid-19 com recurso a esta tecnologia estão em testes a da Sinopharm e a da Sinovac, as empresas chinesas destacadas no desenvolvimento.

O segundo método, conhecido como vector viral, também ele inovador, foi o caminho escolhido pela parceria entre Oxford e a Astrazeneca e pelo Instituto Gamaleya, na Rússia, e é mais similar ao que primeiramente chegou ao público. Quer do ponto de vista do seu funcionamento, quer na história do seu desenvolvimento. Tal como o ARNm, as vacinas com recurso a vectores virais são uma das últimas tecnologias a ser posta ao serviço da medicina. Esta conta, contudo, com um maior número de testes efectuados, uma vez que tem sido uma das plataformas de vacinação preferidas dos investigadores no combate aos surtos epidémicos dos últimos anos, como o Ébola, ou anteriormente, a encefalite japonesa. Como exemplifica em entrevista ao Público, Marta Germano, directora científica do Departamento de Desenvolvimento Analítico da empresa Janssen Vaccines, nos Países Baixos, só pela sua empresa, já foram vacinadas mais de 50 mil pessoas em estágio de ensaio clínico de vacinas contra o Ébola, o Zika, o vírus sincicial respiratório e o VIH, com vacinas com recurso ao adenovírus Ad26, como vector viral. E desde 2010 que outras empresas comercializam  De forma resumida, o que acontece é que se utiliza um segundo vírus, modificado, que serve como veículo para transportar o material genético de parte, neste caso, do coronavírus, para que as células desencadeiam um processo de produção da proteína que gera o efeito imunitário do corpo responsável por combater a infecção sintomática por Covid-19.

O terceiro método, o que protagoniza a história com que iniciámos o artigo, designa-se de ARN mensageiro e, para os amadores da biologia traduz-se de uma forma quase imediata. É inoculado um pedaço de ARN mensageiro (ARNm) que, quando reconhecido como produto resultante de material genético, determina a produção da proteína que gera a resposta imunitária. A diferença essencial entre os dois métodos mais recentes é que, enquanto o primeiro usa um vetor viral — como o adenovírus Ad26 — para transportar parte do vírus patogénico, fazendo com que a célula o reconheça e por si ordene, digamos assim, a produção da proteína que o combate, no segundo método é induzida directamente na célula o pedaço de informação (ARN) que induz a produção da proteína.

Foi a diferença na tecnologia de produção e desenvolvimento da vacina que acabou por determinar as condições do surgimento da mesma. A chegada célere de vacinas com a tecnologia do ARNm aos estágios de ensaios clínicos e, por último, à inoculação das populações, é exemplo disso. Por não recorrer ao vírus patogénico mas sim a uma construção sintética de ARNm, o desenvolvimento das vacinas deste tipo não exige a cultura dos vírus em meio laboratorial para posterior inactivação, uma componente dispendiosa do processo, como explica Ana Cadete, da Moderna, no mesmo trabalho do Público. Por outro lado, é devida à alta instabilidade do ARN que esta vacina tem de ser mantida em condições muito especiais: a vacina da BioNTech -70ºC e a da Moderna entre -25ºC e -15ºC, uma diferença considerável comparando por exemplo à vacina da Oxford/Astrazeneca que se mantém estável a temperaturas entre os 2º e os 8ºC.

As técnicas por de trás da criação da vacina, vistas assim com perspectiva suficiente sobre o seu amplo processo de desenvolvimento, revelam-se como o resultado de uma complexa e iterativa investigação e produção de conhecimento científico, que muitas vezes só chega ao reconhecimento do público passados anos ou mesmo décadas. A designação do Nobel é um bom exemplo dessa demora, reconhecendo muitas vezes trabalhos feitos há décadas que só com o tempo provaram a sua aplicabilidade prática e relevância no contexto global. O trabalho de investigação que agora permitiu o desenvolvimento aparentemente rápido de vacinas contra a Covid-19 pode muito bem ser um desses casos em que, caso o potencial se concretize como estimado pelos investigadores. Karikó, Weissman ou outros investigadores envolvidos nesta morosa pesquisa podem depois de todos os altos e baixos do seu estudo estar mais próximos do que nunca de um dos galardões mais universivalmente reconhecidos. Ainda este ano o prémio foi entregue a um trio de investigadores, Harvey J. Alter, Michael Houghton e Charles M. Rice, pela descoberta do vírus da hepatite C, iniciada em 1989. Como na ocasião revelou o membro do júri: “Demorámos o nosso tempo. Leva a tempo a perceber que uma descoberta é importante e o quão importante é. Por outro lado, os medicamentos anti-virais que são actualmente usados são uma descoberta mais recente.”

Glossário:

ADN: Significa Ácido desoxiribonucleíco e é um tipo de ácido nucleíco; é uma molécula de dupla hélice que contém a informação genética de um ser. Encontra-se presente no núcleo de cada célula e é constituída pelas bases adenina (A), timina (T), guanina (G) e citosina (C).

ARN: Significa Ácido ribonucleíco e é um tipo de ácido nucleíco; é uma molécula de hélice única – monocatenária. É constituída pelas bases as bases adenina (A), guanina (G), citosina (C) e uracilo (U). O ARN é produzido naturalmente a partir de uma das hélices do ADN, resultando em moléculas de 3 tipos: transportador, mensageiro e ribossómico.

ARN mensageiro: O ARN mensageiro (em uso nesta tecnologia) é o responsável por transportar informação genética do nucleo da célula até ao citoplasma onde se dá a síntese proteíca. Habitualmente o ARN mensageiro transporta a informação do núcleo da célula, sendo neste caso inoculado por vacina.

Nucleótidos ou Nucleotideo: Unidades constituíntes das moléculas de ácidos nucleícos. Os nucleótidos são unidades constituidas pelas bases (Adenina, Guanina, Citosina, Timina ou Uracila), o ácido fosfórico e o açucar (ribose ou desoxirribose).

Nucleosídeo: São os nucleótido sem o ácido fosfórico. Isto é, a sub-unidade dos nucleótidos contendo apenas o açucar (ribose ou desoxirribose) e a base azotada.

Síntese Proteíca: A informação genética dos seres é traduzida a partir do ARN através da produção de aminoácidos que, juntos, formam proteínas que compõem os tecidos e órgãos, (no caso dos animais corpo humano e regulam algumas das suas funções).

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